Le 10 mars, la Food and Drug Administration a modifié l'approbation d'une version du médicament sur ordonnance, la leucovorine, pour inclure les personnes atteintes d'une maladie génétique très rare. Le commissaire de la FDA, le Dr Marty Makary, avait précédemment laissé entendre que la nouvelle étiquette du médicament couvrirait un groupe beaucoup plus large de personnes autistes, affirmant que « des centaines de milliers d'enfants » en bénéficieraient.
La maladie ciblée par l'approbation de la FDA est une version génétique d'une carence cérébrale en folate, causée par des mutations dans un gène du récepteur du folate. Les personnes atteintes de CFD – qu'elles soient d'origine génétique ou autre – ont de faibles niveaux de folate dans leur liquide céphalo-rachidien, ce qui entraîne une réduction du folate dans le cerveau. Cela affecte le développement du cerveau. Les patients atteints de CFD génétique peuvent présenter des retards de développement, des troubles du mouvement et des convulsions. Certains comportements sont similaires à ceux de l’autisme.
Cependant, on estime que cette forme de CFD génétique survient chez 1 personne sur un million, selon la FDA. Cela se traduirait par environ 70 enfants aux États-Unis – loin des « centaines de milliers d’enfants ». La leucovorine était déjà utilisée depuis des décennies pour traiter la CFD génétique via une prescription hors AMM, une pratique courante lorsque les preuves montrent qu'un médicament approuvé pour une maladie en améliore une autre.
Malgré cette approbation limitée, Makary avait initialement laissé entendre un changement plus substantiel. « Aujourd'hui, la FDA dépose un avis au Federal Register pour modifier l'étiquette d'un traitement passionnant appelé leucovorine sur ordonnance afin qu'il puisse être disponible pour les enfants autistes », a déclaré Makary lors d'une conférence de presse le 22 septembre. « Nous allons changer l'étiquette pour le rendre disponible », a-t-il ajouté. « Des centaines de milliers d’enfants, à mon avis, en bénéficieront. »
Il s’agissait de la même conférence de presse au cours de laquelle le président Donald Trump et d’autres ont vanté un lien non prouvé entre l’autisme et l’utilisation de Tylenol, ou paracétamol, pendant la grossesse.
Makary a ensuite fait référence à un sous-ensemble de personnes autistes possédant des anticorps qui bloquent leurs propres récepteurs d'acide folique, appelés auto-anticorps. Certains chercheurs ont émis l’hypothèse qu’un sous-ensemble de personnes autistes souffraient de CFD causées par ces auto-anticorps, mais cette hypothèse n’est pas bien établie, comme nous l’expliquerons.
La FDA « approuve la leucovorine sur ordonnance pour le traitement des enfants autistes », a déclaré le Dr Mehmet Oz, administrateur des Centers for Medicare & Medicaid Services, lors du même événement. Le secrétaire à la Santé et aux Services sociaux, Robert F. Kennedy Jr., a déclaré que le traitement « pourrait bénéficier à un grand nombre d’enfants souffrant d’autisme ». Il s’était précédemment engagé à identifier d’ici septembre « ce qui a causé l’épidémie d’autisme ».
L'avis du Federal Register, Makary, fait cependant référence à des données décrites sur la forme génétique rare du CFD. L’avis indiquait également que les données sur la leucovorine chez les personnes présentant des symptômes de « caractéristiques autistiques » ainsi que des anticorps ciblant le récepteur « sont limitées » et que « des études supplémentaires sont nécessaires ».
Le Dr George Tidmarsh, alors chef de la division des médicaments de la FDA, a également précisé par la suite que la nouvelle indication était une indication génétique rare. « Nous ne proposons pas d'approuver la leucovorine pour [people with] le diagnostic de l'autisme », a-t-il déclaré à la publication sur l'autisme The Operator dans une interview pour un article publié le 2 octobre.
Interrogé cette semaine sur la divergence entre les commentaires précédents de Makary sur les larges avantages pour les enfants autistes et l'approbation finale de la FDA pour une maladie génétique rare, un porte-parole du ministère de la Santé et des Services sociaux nous a dit que Makary avait déjà parlé d'une forme de CFD liée aux anticorps, et non de la maladie génétique rare.
« Le Dr Makary faisait référence à un déficit cérébral en folate – qui peut être causé par des anticorps bloquant les récepteurs du folate – plutôt qu'à un déficit cérébral en transport du folate, qui est causé par une mutation génétique spécifique », a écrit le porte-parole du HHS dans un e-mail.
Cependant, comme nous l'avons dit, l'idée selon laquelle un large sous-ensemble de personnes autistes souffrent de CFD et peuvent bénéficier de la leucovorine n'est pas bien établie.
« Il n'existe aucune preuve substantielle que la carence cérébrale en folate (CFD) joue un rôle dans la pathogenèse de l'autisme », ont écrit deux chercheurs spécialisés dans le traitement du folate et du cancer dans une perspective de janvier dans le New England Journal of Medicine. Ils ont également déclaré que malgré les affirmations selon lesquelles les anticorps contre les récepteurs du folate jouent un rôle dans l’autisme, la plupart des experts considèrent cette conclusion comme « non concluante ». Ils ont ajouté que la présence des anticorps ne signifie pas nécessairement que le folate est faible dans le liquide céphalo-rachidien, ce qui est la caractéristique déterminante du CFD.
La nouvelle approbation concernait le Wellcovorin de GSK, une version commerciale de la leucovorine dont le brevet n'est plus disponible depuis longtemps et qui n'est plus fabriqué par la société. La leucovorine reste disponible en versions génériques. Il est principalement utilisé chez les patients atteints de cancer, parallèlement à certains schémas de chimiothérapie, afin de réduire la toxicité ou d'améliorer l'efficacité.
Allégations non fondées sur les vastes avantages de l'autisme
Tout en précisant que les remarques de Makary sur les larges avantages s'appliquaient à une forme différente de CFD, le porte-parole du HHS a également déclaré que la forme génétique rare de CFD « était au centre de l'annonce de septembre concernant ce médicament ».
Mais lors de la conférence de presse du 22 septembre et des apparitions ultérieures dans les médias, Makary a souligné à plusieurs reprises les avantages potentiellement considérables du nouveau label leucovorine.
« Pour de nombreux enfants autistes, cela entraînera une certaine amélioration de leurs symptômes et, pour certains sous-ensembles, une amélioration marquée », a déclaré Makary dans une interview accordée à NewsNation le 22 septembre, exhortant les gens à en parler à leurs médecins. « Il y a 2,5 millions d'enfants qui souffrent, et j'espère que des centaines de milliers d'entre eux verront une amélioration grâce à ce nouveau traitement que nous allons approuver dans environ deux à trois semaines », a-t-il ajouté.
« Je pense que l'histoire la plus importante aujourd'hui est que la FDA prend des mesures pour rendre la leucovorine accessible aux enfants souffrant d'un déficit cérébral en folate », a-t-il déclaré à ABC News le même jour. « Cela peut représenter 20 à 50 % des enfants atteints d'autisme sévère, et ils ont constaté une amélioration clinique dans les études. » Dans une interview du 25 septembre sur C-Span, il a donné une estimation encore plus large, affirmant que « nous allons approuver un médicament appelé leucovorine pour le traitement de l'autisme » et qu'il « pourrait aider 50 à 60 % des enfants autistes ».
Il existe très peu de preuves pour étayer l’affirmation selon laquelle de larges groupes d’enfants autistes pourraient en bénéficier, comme nous l’avons écrit en septembre. David S. Mandell, professeur de psychiatrie à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et directeur du Penn Center for Mental Health, nous a alors déclaré que les preuves sur la leucovorine « comme traitement de l'autisme sont très faibles ».
D'autres chercheurs ont déclaré au Transmetteur en septembre que la littérature sur l'autisme et la leucovorine était « maigre » et qu'il serait « extrêmement prématuré » pour l'administration de recommander le traitement de l'autisme.
« Ces études sur la leucovorine sont de petite taille, manquent de biomarqueurs ou de mesures de résultats validés et ne sont certainement pas généralisables à tous les enfants autistes », a déclaré au Transmetteur le Dr Shafali Jeste, neurologue à l'UCLA. « Les conclusions trop simplistes et le battage médiatique de ces études profitent des familles vulnérables qui recherchent des réponses et de l’espoir. »
À l’époque, ces preuves comprenaient un petit ensemble d’études portant sur l’impact de la leucovorine sur la communication et d’autres caractéristiques chez les enfants autistes. L'une de ces études – parmi les plus importantes, avec 80 participants recrutés – a depuis été retirée en raison de préoccupations concernant ses données et son analyse statistique, selon un avis publié sur le site Internet de la revue. Une autre étude a été interrompue pour « non-conformité des chercheurs », même si les auteurs ont quand même publié leurs résultats.
«Des essais multisites plus vastes et bien conçus utilisant des mesures de résultats objectifs sont nécessaires pour déterminer si la leucovorine est sûre et efficace dans l'autisme et dans quels sous-groupes elle peut être la plus bénéfique», indique une page FAQ de l'American Academy of Pediatrics.
Malgré ces incertitudes et l'absence d'une large approbation, les gens semblent avoir suivi le conseil de Makary de parler de la leucovorine à leur médecin. Les nouvelles prescriptions ambulatoires de ce médicament ont augmenté de 71 % chez les enfants âgés de 5 ans et plus au cours des deux premiers mois suivant l'annonce de septembre, selon une étude publiée le 5 mars dans le Lancet.
